根據世界衛生組織統計，全球每年住院患者中有10%～20%曾發生藥品不良反應(ADR)，其中有5%因嚴重的ADR而死亡。我國是藥品不良反應發生較為嚴重的地區，據統計，我國每年5000多萬住院患者中至少有250萬人因藥品不良反應而入院，其中25萬～50萬人屬于嚴重不良反應，約19萬人因此而死亡。我國5000萬～8000萬的殘疾人中有1/3為聽力殘疾，其中60%～70%是因為藥品不良反應而致聾的。因此，藥品不良反應監測工作意義重大。

 

藥品不良反應信息通報制度是國家食品藥品監督管理局為保障公眾用藥安全而建立的一項制度，對推動藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極有效的作用。

 

國家ADR監測信息從2001年11月的第1期開始到2012年5月為止共發布了47期，涉及70多個品種。筆者將國家ADR通報的藥品按其經營屬性劃分為3大類：化學藥制劑、抗生素與中成藥。初步統計，其中化學藥制劑約占48%，抗生素約占12%，中成藥約占21%;按給藥途徑也可分為3類：口服、注射與外用。其中口服制劑約占50%，注射劑約占46%，外用制劑約占4%。通報的藥品包括11個品種，涉及多個劑型，其中有19個品種通報在兩期以上。

 

ADR覆蓋范圍廣

國家ADR通報的藥品不良反應幾乎覆蓋人體的所有系統(器官)，部分藥品還涉及到多個不良反應。舉例如下：

 

全身性損害：過敏反應，如阿司咪唑、葛根素注射液、抑肽酶注射劑、細辛腦注射劑、頭孢曲松鈉等;過敏性休克，如胸腺肽注射劑、硫普羅寧注射劑、雙黃連注射劑、清開靈注射液等。

 

泌尿系統：血尿，如感冒通、注射用頭孢拉定;膀胱癌，如吡格列酮;急性腎功能衰竭，如阿昔洛韋、注射用阿莫西林鈉、蓮必治注射液;腎源性系統纖維化，如含釓造影劑。

 

皮膚損害：皮膚干燥、唇炎，如異維A酸;過敏性皮炎、皮膚黏膜壞死，如甲紫溶液;剝脫性皮炎、光敏性皮炎，如環丙沙星注射液;皮疹，如右旋糖酐40。

 

血液系統：白血病，如乙雙嗎啉;粒細胞減少，如氯氮平;再生障礙性貧血，如噻氯匹啶;高鐵血紅蛋白血癥，如苯佐卡因。

 

循環系統：瓣膜性心臟病，如鹽酸芬氟拉明;心悸，如西布曲明;心衰，如羅格列酮。

 

消化系統：轉氨酶升高、堿性磷酸酶升高、重度肝炎，如奧利司他;肝功能異常、肝酶升高，如環孢素、酮康唑;膽汁瘀積型肝炎，如壯骨關節丸;藥物性肝炎，如雷公藤制劑;便秘、腹痛、腹瀉，如奧利司他。

 

呼吸系統：呼吸困難，如莪術油注射液;支氣管痙攣，如維生素K1注射液。

 

生殖系統：流產和先天畸形，如嗎替麥考酚酯。

 

神經系統：錐體外系反應，如甲氧氯普胺;可能增加自殺行為，如抗癲癇藥、抗抑郁藥;異常睡眠行為，如鎮靜催眠藥;腦炎綜合征，如左旋咪唑;良性顱內壓升高，如異維A酸。

 

內分泌系統：血糖異常，如加替沙星。

 

肌肉損害：橫紋肌溶解，代表性藥物如替比夫定、拉米夫定與辛伐他汀;兒童臀肌攣縮癥，如苯甲醇。

 

五官：聽力下降，如阿米卡星注射液、林可霉素注射液。

 

不合理用藥問題多

通報信息的病例報告分析表明，臨床不合理用藥現象普遍存在，其中主要包括下述幾點：

 

超適應癥用藥 例如，維生素K1注射液主要用于治療維生素K缺乏引起的出血，但臨床上個別醫生卻用來治療呼吸道和消化道疾病，緩解氣管、腸道、膽道平滑肌痙攣;注射用頭孢曲松鈉適用于治療敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭陽性球菌所致的嚴重感染，如呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、中樞神經系統感染等，但個別醫生卻用來治療牙周炎、胃腸型感冒等疾病;雙黃連注射劑適用于治療外感風熱引起的發熱、咳嗽、咽痛，如病毒及細菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎等，但個別醫生卻用來治療風寒感冒或肺氣腫。

 

超劑量用藥 例如，維C銀翹片用于成人時的劑量為“每次2片，每日3次”，而國家藥品不良反應監測中心接收的病例中約14%的患者使用劑量為“每次3～4片，每日3次”;骨肽注射劑、復方骨肽注射劑每日用藥1次，但有的醫生用藥卻為每日2次;克林霉素注射液說明書中提示，“本品用于成人時，劑量如下：中度感染：0.6～1.2g/日，可分為2～4次給藥;嚴重感染：1.2～2.4g/日，可分為2～4次給藥，或遵醫囑”，但國家藥品不良反應監測中心數據庫顯示，有的病例僅單次給藥劑量就達到1.2～6.0g。

 

禁忌癥用藥 例如，在加替沙星修改后的說明書中，已明確禁止該藥用于糖尿病患者，但仍不斷有糖尿病患者因使用加替沙星后發生血糖異常不良反應的報告;注射用頭孢曲松鈉說明書中提示，“本品可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來，患有高膽紅素血癥的新生兒(尤其是早產兒)可能發展成核黃疸，應慎用或避免使用本品”，但國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫的資料顯示，臨床上仍然存在患有高膽紅素血癥的新生兒使用注射用頭孢曲松鈉的情況。

 

不合理的聯合用藥 例如，阿昔洛韋說明書中提示：本品與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發生。但臨床上有的醫生卻在給病毒性角膜炎患者用阿昔洛韋1.0g靜滴后，又用復方新諾明藥品。其他的還有：維C銀翹片和百服嚀(通用名：對乙酰氨基酚)的聯用，左氧氟沙星與茶堿聯用后未調整后者的劑量。

 

輸液時滴速過快 例如，加替沙星靜脈滴注(時間不少于60分鐘)時，若滴速過快易引起局部的不良反應，如靜脈炎;維生素K1注射液靜脈注射時宜緩慢，給藥速度不應超過1mg/分。靜注過快，超過5mg/分，可引起面部潮紅、出汗、支氣管痙攣等，但有的護士為了圖省事，人為地加快了滴注速度。

 

配伍禁忌 有很多藥品適宜單獨給藥，尤其是中藥注射液，但臨床中，類似在注射用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉配制液體中加入地塞米松、清開靈注射液與頭孢唑林鈉同瓶滴注、右旋糖酐與復方丹參同瓶滴注的現象還屢屢發生。

 

將ADR扼殺在萌芽中

規范合理用藥 抗菌藥物的臨床使用應嚴格按照國家規定的文件或指導原則執行，分級管理;中藥應按中醫理論辨證用藥，不能用西醫的觀點來套用中藥;嚴格控制靜脈用藥指征，能口服的就不注射，能肌注的就不靜脈滴注;詳細詢問患者的過敏史與用藥史，在藥品的適應癥或功能主治、用藥劑量、給藥途徑、給藥時間、用藥療程、藥品配伍、聯合用藥、禁忌癥等方面都要嚴格把關，切忌麻痹大意，想當然地“經驗”用藥，人為增加不良反應的發生。

 

藥品不良反應表現形式多種多樣，如首劑效應、繼發反應、變態反應、依賴性等。用藥無小事，醫務人員只有加強自身的業務素質培養，評估用藥風險，規范化、個體化用藥，才能有效地預防不良反應的發生。藥療中，合理用藥五原則缺一不可：正確的時間、正確的劑量、正確的藥物、正確的給藥途徑和正確的病人。

 

加強用藥監測 例如，使用雷公藤制劑時注意檢查血、尿常規，加強心電圖和肝腎功能監測;痔血膠囊、白蝕丸、酮康唑在用藥過程中注意監測肝功能;阿米卡星注射液使用時注意監測聽力;穿琥寧注射劑、安乃近、氯氮平、葛根素注射劑等使用時注意血象的監測。每一種藥品既有其有效性，又有其不良反應，這是藥品的固有屬性，像雷公藤多甙既是有效成分同時又是毒性成分;清開靈注射液中的綠原酸與異綠原酸是金銀花的主要有效成分，同時又有致敏原的作用，所以，“中藥無毒論”、“無數據表明就是安全的”等觀念應該摒棄，醫務人員應時刻樹立藥品使用的安全意識。

 

擴大關注范圍 例如，對于廣譜驅蟲藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、鎮靜催眠藥、喹諾酮類抗生素等，不僅要關注已通報的品種，也要關注與其藥理性質相似的藥品;羅格列酮、吡格列酮，不僅要關注其單方制劑，還要關注其復方制劑;雙膦酸鹽藥物、含釓造影劑，要關注與其化學結構相似的藥品;含馬兜鈴酸中藥、雷公藤制劑，要關注與其成分相似的藥品。因為藥品的特性如藥理性質、化學結構、主要成分相似，其不良反應也是相似的。擴大關注范圍以后，當患者出現不良反應的初始癥狀時，醫生就可以及時調整用藥方案，將嚴重的毒副作用扼殺在萌芽之中。

 

跟蹤國外信息 例如，美國食品藥品監督管理局(FDA)發布的苯佐卡引起高鐵血紅蛋白血癥、含釓磁共振造影劑引起腎源性系統纖維化的警示信息;美國、歐盟等藥品管理部門發布的重組人紅細胞生成素(rHuEPO)類產品可能導致死亡率增加、嚴重心血管和血栓事件發生及促進腫瘤增長的安全性公告;羅氏公司與美國、英國藥品管理部門發布的妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能增加流產和先天畸形的安全性公告等。

 

由于藥品存在很多未知的風險，再加上藥品的研制類型不同、上市時間不同、觀察范圍及上報情況不同，國外的用藥警示信息在一定程度上彌補了我國這方面數據的空白，為醫務人員提供有益的安全用藥提示，盡量避免或是減少用藥風險。

 

盡到告知義務 例如，因為司帕沙星有光敏反應，藥師在交待用藥時就要告知患者應盡量避免接觸日光及紫外光，或是使用防曬霜、穿戴遮光衣物進行預防;使用辛伐他汀的日劑量最好不要超過20mg，超過時會增加橫紋肌溶解癥發生的風險;在使用維C銀翹片、注射用頭孢曲松鈉期間不得飲酒或喝含有酒精的飲料;異維A酸服藥期間及停藥后3個月內，育齡婦女及其配偶應采取嚴格的避孕措施;環孢素不能擅自更換不同生產企業、不同商品名稱、不同劑型或規格的藥品等。

 

影響藥品安全性的因素很多，如患者年齡、生理狀況、食物及藥物之間的配伍等，哪一個環節不注意都會引發不良后果。提早預防，對于避免或減輕藥品不良反應給患者造成的傷害很有必要。國家通報病例表明，有很多ADR的出現都是由于醫務人員未盡到告知義務，患者又不能很好地理解藥品說明書而導致的。

 

 

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ADR報告的范圍與時間

 

醫療機構獲知或者發現可能與用藥有關的不良反應，應當通過國家ADR監測信息網絡報告;不具備在線報告條件的，應當通過紙質報表報告所在地藥品不良反應監測機構。

 

個例藥品不良反應：新藥監測期內的國產藥品應當報告該藥品的所有不良反應;其他國產藥品，應報告新的和嚴重的不良反應。進口藥品自首次獲準進口之日起5年內，報告該進口藥品的所有不良反應;滿5年的，報告新的和嚴重的不良反應。新的、嚴重的藥品不良反應當在15日內報告，其中死亡病例須立即報告;其他藥品不良反應應當在30日內報告。有隨訪信息的，應當及時報告。

 

藥品群體不良事件：應當立即通過電話或者傳真等方式報所在地的縣級藥品監督管理部門、衛生行政部門和藥品不良反應監測機構，必要時可以越級報告。(張旭 福建省莆田市盛興醫院藥劑科)

 

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